MetaTrader 4의 주요 장점, 외환거래

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MetaTrader 4의 주요 장점

Otitis media (OM) is one of the most common inflammatory illnesses in the pediatric population. OM is a multifactorial disease that develops as a result of complex interactions between bacterial infection, environmental risk factors, and host genetic factors. The high prevalence and recurrence of OM, coupled with the risk of developing hearing loss have meant that research to understand the mechanisms of OM and identify new therapeutic measures is urgent. Various experimental animals such as chinchilla, guinea pig, gerbil, rat and mouse have been used to investigate the pathogenesis and treatment of OM. Also, a lot of methods have been introduced to induce MetaTrader 4의 주요 장점 OM in animals including obstruction of E tube and direct injection of otopathogens into the middle ear. Recently there has been an increase in the use of the mouse for OM research due to the ability to easily manipulate their genetic components. The use of animal models has enabled researchers to identify a number of molecular mechanisms involved in the development of OM. Despite the real progresses obtained from animal models of OM, however, there are still several limitations to using them for OM research. In this review article, various animal models that have been introduced to investigate the pathogenesis of OM will be discussed briefly.

Address for correspondence : Chang Gun Cho, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Dongguk University Ilsan Hospital, 27 Dongguk-ro, Ilsandong-gu, Goyang 410-773, Korea
Tel : +82-31-961-7434, Fax : +82-31-961-7429, E-mail : [email protected]

중이염은 소아기에 가장 흔히 발생하는 질환 중의 하나이며, 3세 이하의 연령에서 3명 중 2명의 비율로 1회 이상 앓게 되고, 이 가운데 20% 이상에서 반복성 혹은 만성 삼출성 중이염으로 진행한다고 알려져 있다. 1) 반복성 혹은 만성 삼출성 중이염은 소아기에 오래 지속되는 전음성 난청을 초래하여 언어, 학습 능력의 장애를 초래할 수 있으며, 또한 내이 기능에 장애를 야기하여 감각신경성 난청을 유발시킬 수 있다. 2) 국내 보고에 의하면 15세 미만의 대상군에서 급성 중이염은 0.08%, 삼출성 중이염은 1.22%의 유병률이 보고된 바 있다. 3)
중이염은 다양한 원인이 복합적으로 작용하여 발생한다. 이관 기능의 장애, 면역기능의 성숙도, 세균 감염 및 유전적 요인 등이 중이염의 발생과 치유 과정에 연관되어 있다. 또한, 흡연에의 노출, 모유 수유, 집단 보육시설에 다니는지의 여부와 같은 환경적인 요인도 중이염의 발생에 영향을 줄 수 있는 중요한 요인들로 알려져 있다. 4)
중이염의 병인은 매우 다양하며 아직 완전히 규명되지 않았지만 가장 큰 병리학적 특징은 중이 점막의 변형(transformation)과 과형성(hyperplasia)이다. 15 ~ 20 μm 두께의 단순 상피로 이루어진 정상적인 상태에서의 중이 점막은 다양한 자극에 의하여 중이염에 이환되면 점막의 두께가 1000 μm 이상까지 증가되며, 섬모와 분비기능을 가지는 위 중층 원주상피(pseudostratified columnar epithelium)로 변환된다. 5) 중이 점막의 과형성과 다양한 염증세포의 점막 내 유입은 가역적인 특징을 보여 중이염과 연관된 자극이 소실된 후 중이 점막은 탈분화 과정(de-differentiation)을 거쳐 정상적인 모습으로 회복된다. 6) 하지만 중이 점막의 과형성, 과증식 반응에 의한 중이 삼출액, 무기화(atelectasis), 유착, 고실 경화증이나 중이 진주종과 같은 병리 상태가 반복적으로 발생하여 만성화되면 중이강 내에 비가역적인 구조의 변화를 초래하며 영구적인 난청이 발생하게 된다.
중이염에 대해 많은 연구가 이루어짐에도 불구하고 아직 중이염의 병인, 특히 중이 점막의 변형과 과형성, 그리고 회복 등 중이염의 발생과 진행과정, 치유과정을 조절하는 분자생물학적 인자들에 대한 내용은 명확하게 밝혀져 있지 않다. 중이염 환자를 대상으로 하는 임상 연구에는 많은 제약이 있기 때문에 과거로부터 다양한 동물들을 이용한 중이염 연구가 시행되어 왔다. 비록 동물을 이용한 연구에도 여러 제약들이 있으며 그 결과를 바로 인체에 적용하기는 어렵지만, 현실적으로 중이염에 대한 연구의 많은 부분을 동물 모델을 이용한 연구에 의존하고 있는 것이 사실이다. 최근에는 중이염을 유발하는 세균 및 바이러스, 중이 점막의 과형성과 변형을 유발하는 인자들과 진행 과정에 대한 분자생물학적 연구뿐 아니라, 원인균에 대한 백신 개발과 유전학적인 원인 규명을 위하여 다양한 동물 모델을 이용한 광범위한 연구가 진행되고 있다. 특히 mouse를 이용하여 유전학적 요인을 규명하려는 노력은 많은 성과를 거두고 있으며 향후 중이염의 병인 규명과 새로운 치료법의 개발에 큰 기여를 할 것으로 예상된다. 이에 본 논문에서는 중이염 연구와 연관되어 현재 사용되고 있는 다양한 동물 모델들과 연구 방법에 대해 알아보고 각각의 장단점들에 대해 간략하게 논해보고자 한다.

본 론

동물 모델의 분류
인간 질환에 대해 많은 동물 모델들이 개발되어 사용되고 있다. 수많은 동물 모델들은 질환을 유도하는 방식에 의해 다음과 같이 분류할 수 있다.
1) 자연발생적 동물 모델(spontaneous animal model)
2) 인위적 유도 동물 모델(induced animal model)
(1) 유전적 유도 모델(genetically induced model)
(2) 실험적 유도 모델(experimentally induced model)
동물 모델은 크게 자연발생적 동물 모델과 인위적 유도 동물 모델로 분류할 수 있다. 자연발생적 동물 모델은 우연히 자연적으로 돌연변이가 발생한 동물을 반복적으로 교배시킨 후 유전적으로 고정시켜 모델화 한 것이다. 7, 8) 현재 고혈압, 당뇨, 간질 등 특정 질환이나 뚜렷하게 구분되는 표현형을 나타내는 모델들이 사용되고 있다. 모델의 개발에 시간이 많이 소요되며 유전적으로 고정시키는 과정이 어렵기 때문에 다양한 종류의 모델을 개발하기가 쉽지 않다. 9)
인위적 유도 동물 모델은 외부의 조작을 통하여 동물에게 인간 질환을 유발시키는 모델로서, 다시 유전적 유도 모델(genetically induced model)과 실험적 유도 모델(experimentally induced model)로 구분할 수 있다. 유전적 유도 모델은, 특정한 기능을 하는 유전자의 일부 혹은 전체를 결손시키거나 동물의 배아줄기세포 단계에서 돌연변이를 일으켜 유전자를 변형시키는 방법 등을 사용하여 질환을 유발시킨다. 10) 실험 동물의 핵에 특정 유전자를 주입하여 그 유전자가 과발현(over-expression)되도록 하는 형질전환(transgenic) 동물 모델이나, 11) 선택적으로 특정 유전자를 조작하는 knock-out 혹은 knock-in mouse 모델이 그 예이다. 12, 13) 실험적 유도 모델은 실험 동물에 유전자 조작 이외의 방법, 즉 화학물질을 이용하여 돌연변이를 유도하거나(chemical mutagenesis) 수술적인 방법을 사용하여 원하는 질환을 유발하게 하는 방법이다. 유전자의 돌연변이를 유발하는 많은 화학물질들이 알려져 있지만, 유전자의 단일 염기에 여러 가지 돌연변이를 유발하는 N-ethyl-N-nitrosourea(ENU)를 이용한 방법이 현재 가장 널리 사용되고 있다. 14)
형질전환 동물 모델이나 knock-out mouse 모델은, 질병과 관련성이 있을 것으로 생각되는 유전자를 인위적으로 변형시켜 동물 모델을 역방향(reverse)으로 개발하는 것으로 유전자 유래(gene-driven) 접근방식으로 분류되기도 한다. 반대로, ENU와 같은 돌연변이 유발물질을 처리하여 표현형의 변이를 관찰하고 이들로부터 다양한 유전적 결함을 가진 동물 모델을 정방향(forward)으로 개발하는 방법은 표현형 유래(phenotype-driven) 접근방식의 예가 된다.

중이염 연구에 이용되는 동물
중이염 연구에 동물들이 이용된 것은 수십 년 전부터이다. 1960년대 guinea pig를 이용하여 중이염에 대한 연구가 처음으로 시작된 이후 상대적으로 큰 중이 구조를 가지고 있는 chinchilla가 연구 동물로 많이 이용되어 왔다. 15) 요즘도 chinchilla를 대상으로 한 많은 연구 결과들이 보고되고 있으나, 최근에는 mouse를 이용한 중이염 연구의 빈도가 부쩍 증가하고 있다. 또한 rat, guinea pig, gerbil 등 다른 설치목들과 sheep, cat, rabbit 등 다양한 동물들이 각각의 목적에 따라 중이염의 연구에 이용되고 있다.
2012년부터 2014년까지 최근 3년간 발표된 논문 가운데 '중이염'과 '동물 모델'을 검색어로 하여 PubMed에서 검색한 결과 총 67건의 급성 혹은 삼출성 중이염과 관련된 동물 실험 논문을 확인할 수 있었다. 이 가운데 chinchilla를 사용한 실험 논문이 22건, mouse 29건, rat 9건, guinea pig 8건, 그리고 기타 3건(rabbit 2건, sheep 1건)의 분포를 보였으며, 4건의 논문에서는 두 종류의 실험 동물이 함께 사용되었다( Fig. 1 ). 현재 mouse와 chinchilla가 중이염 연구에 주로 이용되는 동물임을 알 수 있다.
Chinchilla의 가장 큰 장점은 다른 설치목 동물들에 비해 큰 bulla를 가지고 있다는 점이다( Fig. 2 ). Vrettakos 등 16) 은 chinchilla bulla의 체적을 1.52±0.26 mL로 보고하였고, 이는 mouse bulla 체적인 0.00564±0.00046 mL나 rat의 0.061±0.005 mL와 비교하면 큰 차이를 보인다. 17, 18) 기타 중이염 연구에 많이 이용되는 동물인 guinea pig의 경우 bulla의 체적은 0.31±0.25 mL, gerbil은 0.218±0.017 mL로 알려져 있다. 19, 20, 21) 따라서, chinchilla의 경우에는 bulla를 통한 중이 내부로의 접근이 상대적으로 용이하고 많은 양의 중이 점막의 채취가 가능하다는 매우 유리한 장점을 갖는다. 또한, 인간 중이염의 대부분의 원인균들이 chinchilla의 중이 점막에도 감염, 증식되므로 세균 감염에 의한 중이 점막의 반응을 알아보는 데 적합한 동물모델로 최근까지 많이 이용되고 있다. 22) 하지만 외이도가 길며 S자형으로 굴곡이 심해 고막의 관찰이나 고막을 통한 중이 MetaTrader 4의 주요 장점 내부로의 접근이 용이하지 않다는 단점이 있다. 또한 rat이나 mouse에 비하여 중이염 진행 과정과 반응을 관찰할 목적으로 사용할 수 있는 시약이나 물질의 사용이 제한적이며, 동종 번식이 어려워 중이염에 대한 유전자 유도 동물의 개발이 쉽지 않다는 단점도 있다. 23, 24) 최근 보고들을 살펴보면 chinchilla가 가진 장점들을 이용하여 biofilm 형성과 연관된 중이염의 병태생리 연구나, 중이염의 원인 세균들과 바이러스들에 대한 백신의 개발 목적의 동물로써 chinchilla가 주로 이용되고 있다.
Rat의 경우, chinchilla나 다른 큰 동물들에 비해 경제적이고 취급과 사육이 용이하다는 장점이 있어 중이염 연구에 많이 이용되고 있다. 또한 과거로부터 많은 연구에 이용되어 온 결과 rat의 면역학적, 약동학적 특성들이 잘 알려져 있으며, 항체나 단백질 같은 물질들을 쉽게 중이 점막에 적용할 수 있다는 장점이 있다. 25) 최근의 보고들을 살펴보면 중이염의 병인과 연관된 cytokines 등 세포 내 물질들의 역할과 경로를 밝히는 연구에 rat을 이용한 중이염 모델이 주로 이용되고 있다. Streptococcus pneumoniae나 Haemophilus influenzae와 같은 중이염의 원인 세균들에 대한 rat 중이염 모델이 이미 만들어져 널리 연구되고 있으며, 새로운 항생제나 백신의 개발에도 rat을 이용한 동물 모델이 다양하게 이용되고 있다.
1970년대 생명공학의 발달과 함께 분자생물학적 기법을 도입한 mouse 동물 모델의 개발이 시작되었고, 2000년대 이후에는 중이염에 대한 mouse 모델이 급속히 발달하여 현재 가장 많이 이용되는 동물 모델이 되었다. 이는 mouse가 다양한 장점들과 함께 유전학적 요인을 밝히는 연구에 적합한 특성을 가지고 있기 때문이다. 중이염의 발생, 특히 반복성 중이염이나 만성 삼출성 중이염의 발생과 진행은 세균 감염, 환경적 요인과 함께 유전적인 요인이 중요한 역할을 한다. 26) 따라서 mouse를 이용한 유전적 모델은 중이염의 다양하고도 복잡한 병인을 밝히는 데 중요한 도구가 된다. Mouse를 이용한 동물 모델은 중이염뿐만 아니라 인간의 다양한 질환의 유전적인 요인을 규명하는 데 광범위하게 사용되고 있다. Mouse를 이용한 동물 모델의 장점들을 살펴보면, 우선 mouse는 경제적이며 조작과 사육이 용이하고, 인간과 발달학적, 생리학적으로 유사하다. 27) 또한 mouse 유전자의 염색체 서열은 인간의 그것과 99%의 상동성을 보이며, 동종 번식이 가능하고 유전적 조작이 쉽다는 장점이 있다. 28) 그러므로 앞에서 언급된 유전자 유래의 접근방식이나 표현형 유래의 접근방식을 사용하여 특정한 mouse 모델을 개발하고 연구 결과를 인간에게 대입함으로써 특정 질환의 유전적인 원인 규명과 효과적인 치료법의 개발을 도모할 수 있다. Mouse를 이용하여 유전적 조작을 통해 확정된 많은 중이염 모델들이 현재 개발되어 사용되고 있다.

중이염을 유도하는 방법
실험 동물에 중이염을 유발하기 위하여 다양한 방법들을 도입한 동물 모델들이 개발되어 왔다. 얻고자 하는 실험 목적에 맞는 방법을 선택하여 사용할 수 있는데 각각의 방법에는 장점과 단점이 있어 여러 가지 요소들을 고려한 신중한 선택이 요구된다.
이관을 폐쇄시키는 방법은 가장 오래 전부터 사용된 방법이다. 경부 혹은 구강을 통하여 이관을 결찰하거나 화학적으로 소작하여 이관을 폐쇄함으로써 중이강 내에 음압을 유도하여 중이염을 발생시킬 수 있다. 29, 30) 삼출성 중이염을 유발할 수 있는 간단한 방법이나, 수술적 접근이 필요하며 비가역적인 이관 폐쇄를 초래하고 일관적인 결과를 얻기 힘들다는 단점이 있다. 또한, 세균 감염에 의한 인간 중이염의 양상과 근본적인 차이가 존재하므로 원인 세균이나 바이러스의 주입이 추가적으로 필요할 수 있다는 단점도 있다.
Sabirov 등 31) 은 비강을 통하여 세균이나 바이러스를 주입하고 이관을 통한 침투로 중이염을 유도하는 방법을 보고하였다. 비강과 비인두, 이관을 통한 감염으로 중이염을 발생시킨다는 점에서 생리적으로 유용한 방법이지만 주입하는 균에 비례하여 일관된 결과를 얻기 힘들다는 단점이 있다. Stol 등 32) 은 mouse의 비강에 Streptococcus pneumoniae균을 주입한 후 비인두에 40 kPa 압력을 가하는 방법을 이용하여 더 일관적이며 재현성이 높은 결과를 얻을 수 있다고 보고하였다.
중이염을 발생시키는 원인균이나 화학물질을 직접 중이 내로 주입하는 방법으로는 고막을 통한 접근법과 33) 경부 절개 후 bulla를 노출하여 주입하는 방법, 34) 두 가지가 있다. 고막을 통하여 중이 내로 주입하는 방법은 비교적 쉽게 시행할 수 있으나 고막 천공을 초래하여 이차적인 감염이 유발되거나 주입된 물질이 외이도로 누출되는 문제점이 있다. Bulla를 통해 중이염 모델을 만드는 수술 과정을 간단히 살펴보면, 우선 실험 동물에 마취 유도를 한 후 앙와위(supine position)로 위치시킨다. 양측 bulla 위치의 경부를 신전(extension) 시킨 후 경부 중앙에 세로방향의 피부 절개를 가한다. 양측 갑상선을 해부하여 들어올린 후 기관 주위 근육 내에 위치하고 있는 bulla를 차례로 찾아 노출시킨다. 이후 세침을 이용하여 bulla에 천공을 만들고 이를 통하여 세균이나 화학물질 용액을 bulla의 체적에 맞는 양만큼 주입함으로써 중이염을 유도한다( Fig. 3 ). 경부 절개 후 ventral bulla에 직접적으로 접근하는 이 방법은, 비록 수술에 대한 숙련도가 필요하며 수술시 발생하는 출혈 등의 부작용이 있을 수 있는 침습적인 방법이지만, 고막을 통한 접근법이 가지는 문제점 없이 일관적인 결과를 얻을 수 있어 널리 사용되고 있다.
앞에서 언급된 방법들은 수술이나 원인균의 주입 등 외부적인 조작을 통하여 실험 동물에 중이염을 발생시키는 실험적 유도 동물모델(experimentally induced animal model)에 적용되는 방법들이다. 유전자를 변형시킨 mouse를 이용하여 발생된 중이염을 연구하는 최근의 모델들은 앞에서 언급된 유전적 유도 모델(genetically induced model)에 해당한다.
중이염의 발생과 진행은 유전적인 요인에 의한 감수성의 차이에 의해 개개인마다 다양하게 나타난다. 유전적인 요인을 밝히기 위하여 현재 중이염의 복잡하고 다양한 양상과 연관되었을 것으로 추정되는 많은 유전자들이 mouse를 이용한 유전자 주도의 접근방식 모델에 적용되어 연구되고 있다. 특히 급성 중이염의 병인과 연관된, 세포감염 시 초기 반응을 담당하는 선천 면역계(innate immune system)와 특정 수용체의 기능, NF-kB 경로와 같은 다양한 세포 내 신호전달경로와 면역 반응을 조절하는 매개물질들의 역할을 알아보기 위한 연구가 중점적으로 진행되고 있다. 표현형 주도의 접근방식 모델의 예로는 FBXO11 유전자의 돌연변이에 의해 자발적인 만성 삼출성 중이염이 발생하는 Jeff mouse를 들 수 있다. 35) Jeff 유전자의 이형접합체(Jf/+ heterozygotes) 결과로 발생하는 Jeff mouse에서는 경도의 두개안면 기형(craniofacial abnormalities)과 좁고 굴곡된 이관, 저체중, 만성 삼출성 중이염에 의한 전음성 난청 등이 나타난다. 삼출성 중이염은 특정한 원인 자극이나 면역기능계에 장애가 없는 상태에서 자발적으로 발생하는데, 두개 안면부의 기형과 이로 인한 이관 기능장애의 결과로 만성 삼출성 중이염이 나타나는 것으로 생각되고 있다. 또한 NF-kB 경로와 연관되어 있는 전사인자(transcription factor)인 Evi1 유전자가 변이된 결과로 자발적인 만성 삼출성 중이염이 발생하는 Junbo mouse도 유사한 예라고 할 수 있다. 36) 그 외에도 급성 중이염과 삼출성 중이염의 병인과 연관된 다양한 유전자들을 변이시킨 많은 모델들이 개발되어 중이염의 연구에 이용되고 있다. 37) 비록 현재는 중이염에 대한 유전학적 연구가 시작 단계이지만 아직 규명되지 않은 중이염의 병인과 신약 개발, 백신 연구를 통한 중이염의 치료법의 개발에 많은 도움이 될 것으로 보인다.

Otopathogens
급성 중이염은 세균 감염이 중요한 원인으로 다양한 세균과 바이러스에 의한 복합 감염에 의해 발생한다. 급성 중이염의 주요 3대 원인균은 Streptococcus pneumoniae(Sp), Haemophilus influenzae(Hi), Moraxella catarrhalis(Mc)로 알려져 있다. 38) 특정 균을 사용하여 감염성 질환에 대한 동물 모델을 확립하기 위해서는 해당 균을 대상 동물에 주입한 결과 다음과 같은 조건이 일관적으로 충족되어야 한다. 우선, 균을 주입했을 때 나타나는 동물 표적장기 내 병리 소견은 인체에서의 소견과 일치해야 한다. 둘째로, 동물에서 보이는 특징적인 병리 소견은 이학적 검사나 방사선학적 혹은 조직병리학적인 방법에 의해 객관적으로 입증되어야 한다. 셋째로, 주입된 균은 실험 동물의 표적장기 내에서 재생, 증식되어야 한다. 39) 여러 실험 동물들을 대상으로 급성 중이염의 3가지 주요 원인균을 포함한 다양한 균들이 도입되고 중이염과의 연관관계가 입증되어 사용되고 있다. 하지만 실험 동물의 계통에 따라 동일한 균에 대한 반응이 상반되게 나타나는 경우가 있으며, 또한 세균의 계열과 농도, 양에 따라서도 같은 동물에 서로 다른 반응이 나타날 수 있다. Mouse를 대상으로 시행한 연구에서 Mc를 주입한 경우 중이 점막에는 특징적인 급성 염증반응이 발생되지만 균의 재생과 증식이 이루어지지 않으며 빠르게 중이강 내에서 소실되므로 동물 모델의 확립이 어렵다. 40) 하지만 Mc를 rat이나 다른 동물에 주입한 경우에는 중이강 내에서 중이염의 특징적인 반응이 모두 나타나며 균의 재생과 증식 또한 가능하다. 이러한 차이가 나타나는 이유는 아직 확실히 밝혀져 있지 않으며 향후 지속적인 연구에 의해 중이염의 병인과 세균 감염의 연관성이 명확히 규명되어야 하겠다.

동물 모델을 이용한 연구의 한계
중이염의 병인을 규명하고 치료법을 개발하는 데 동물 모델을 이용한 연구의 중요성이 더욱 증가하고 있지만 동물 모델을 이용한 연구 결과를 그대로 인체에 적용하는 데는 아직 현실적인 한계가 있다.
인간과 해부학적 구조 및 기능이 유사한 동물들이 중이염 모델에 이용되고 있으나 두 종 간의 구조와 기능은 완전히 일치하지는 않다. 특히 면역계의 구조와 기능의 차이는 중이염과 같은 감염, 염증성 질환에 있어 반응의 차이를 나타낼 수 있으므로 반응 결과는 신중하게 해석되어야 한다.
Mouse의 경우 유전자의 99%가 인간의 유전자와 상동성이 있다고 알려져 중이염의 유전적 요인에 대한 연구에 유용하게 사용되고 있다. 하지만 특정 유전자의 발현이, 다양하고 복잡한 신체 내 기능에도 동일한 변화를 유발하는지는 아직 확실하지 않다. 실제로 동일한 부위의 유전자를 변형시켰을 때 나타나는 표현형의 변화는 실험 동물과 인간에서 차이를 보이며, 같은 실험 동물에서도 계통에 따라 다른 반응이 나타나기도 한다. 하나의 예로 인간에서 Turner 증후군과 재발성 급성 중이염의 발생과는 유의한 연관성이 관찰되지만, Turner 증후군의 mouse 모델에서는 중이염이 경미하게 나타나거나 발생하지 않는다. 이렇게 동일한 유전자 구조에서도 대상에 따라 상이한 반응이 나타나는 이유는 아직 확실히 밝혀지지 않고 있다. 이에 대해 Nurtdinov 등 41) 은 인간과 mouse에서 유전자의 선택적 접합(alternative splicing)의 차이가 하나의 원인일 것으로 제시한 바 있다.
다음으로, 중이염을 유발하는 원인균을 주입하여 얻은 급성 중이염 동물 모델에서 발생한 반응의 해석에도 고려해야 할 사항들이 있다. 급성 중이염의 주요 원인균인 Sp, Hi, 그리고 Mc 세 가지 균은 다양한 실험 동물에서 모든 조건을 통제한 실험 상태에서는 인간 중이염과 유사한 양상의 반응을 보인다. 하지만 인간과 실험 동물 간에 중이염을 야기하는 원인균은 서로 다르다고 알려져 있으며, 앞에서 언급된 원인균이 실제 자연상태에서도 실험 동물에 대해 인간에게서와 동일한 중이염 반응을 유발하는지 여부는 아직 확실하지 않다. 37)
마지막으로 유전적 변형을 유도하여 중이염의 병인을 연구하는 mouse 모델의 한계점을 지적할 수 있다. 현재 이용되는 mouse 모델은 모두 중이염과 연관된 단일 유전자를 변형시켜 중이염의 반응을 관찰하고 있으며 중이염의 병인과 연관된 다양한 유전자를 동시에 변형시킨 mouse 모델은 아직 개발되어 있지 않다. 중이염은 환경적 요인, 세균 요인과 다양한 유전적인 요인들에 의해 복합적인 원인으로 발생하며, 단일 유전자의 변화가 중이염의 발생과 진행 과정을 모두 설명해주는 것은 아니다. 따라서 단일 유전자를 변이시켜 나타나는 현재의 동물 모델 연구의 결과는 실제로 발생한 중이염의 양상과 다를 수 있어 이의 해석과 인체로의 도입에는 신중한 접근이 필요하다. 향후 앞에서 언급된 제한점들과 아직 밝혀지지 않은 점들을 극복한 새로운 동물 모델을 개발하기 위하여 지속적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

결 론

유, 소아기 중이염의 높은 유병률과 임상적 중요성을 고려하면 아직 완전히 밝혀지지 않은 중이염 발생 과정의 규명과 보다 나은 치료법을 위한 연구는 매우 시급하다. 다양한 동물 모델을 사용한 중이염 연구에 의해 선천 면역계의 역할과 중이 점막 면역계의 반응 기전, 연관된 세포 내 물질들과 신호 전달경로 등 많은 부분이 밝혀지고 있으며 백신 연구를 통한 예방 치료에도 많은 발전이 이루어지고 있다. 최근 mouse 등의 동물 모델을 이용한 유전학적 연구는 아직 규명되지 않고 있는 중이염의 병인과 연관된 특징적인 점막 병리와 분자생물학적 신호 전달경로 등을 규명하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 과거로부터 다양한 접근방법과 많은 종류의 동물들이 중이염의 연구에 사용되고 있다. 각각의 방법들의 장점 및 단점들에 대한 충분한 이해와 연구의 목적에 맞는 적합한 동물 모델의 선택을 통한 지속적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 인간 중이염의 발생기전과 병태생리를 보다 명확하게 규명해 줄 새로운 동물 모델의 개발을 위한 노력도 지속되어야 할 것이다.

비트코인과 암호화폐의 역사 간단 정리

디지털 화폐를 갖는다는 아이디어는 이전에도 존재했습니다. 암호화폐 이전에도 디지털 화폐를 만들려는 시도가 여러 번 있었습니다. 이러한 시도 대부분이 당면한 주요 문제는 이중 지불 문제였습니다. 디지털 자산은 복제를 방지하고 효과적으로 위조를 막기 위해, 한 번만 사용할 수 있어야 합니다.

암호화폐가 등장하기 10년도 더 전에 컴퓨터공학자 웨이 다이(Wei Dai)가 이러한 개념을 주창했습니다. 1998년, 웨이 다이는 “B-money”를 주제로 한 논문을 발표했습니다. 논문에서 그는 추적할 수 없는 디지털 가명 그룹을 따라 전송할 수 있는 디지털 화폐라는 아이디어를 소개했습니다. 같은 해, 블록체인 선구자 닉 자보(Nick Szabo)가 비트 골드(Bit Gold)라는 이름으로 또 다른 디지털 화폐 발행을 시도했습니다. 비트 골드 역시 탈중앙화된 디지털 화폐를 만드는 작업을 심도 있게 살펴보았습니다. 자보는 기존 금융 시스템 내의 비효율성에 주목해 아이디어를 발전시켰습니다. 예를 들어, 기존 시스템에 따라 동전을 주조하려면 금속이 필요하다는 문제가 있었습니다. 또한, 트랜잭션을 생성하는데 필요한 신뢰의 양을 감소시키고자 디지털 화폐를 연구했습니다. 둘 모두 공식 런칭은 못했으나, 비트코인에 영감의 원천이 되어주었습니다.

최초의 암호화폐, 비트코인의 탄생

사토시 나카모토는 "비트코인: P2P 전자 현금 시스템"이란 제목의 백서에서 비트코인 블록체인 네트워크의 기능을 설명했습니다. 비트코인 역사에서 이날 이후로 중요한 사건들이 이어졌습니다.

4개월 후, 오늘날까지 진정한 신원이 밝혀지지 않은 사토시 나카모토는 비트코인 네트워크의 첫 번째 블록을 채굴하여 블록체인 기술을 효과적으로 시범 운영했습니다. 첫 번째 블록은 “제네시스 블록”이라고도 불립니다.

라스즐로 핸예츠(Laszlo Hanyecz)는 10,000 BTC로 피자 2개를 사면서 비트코인으로 상품을 처음으로 구매한 기록을 남겼습니다. 이 날은 비트코인 피자 데이로 지정되었으며, 지금도 이 날짜를 기념합니다. Ledger의 경우, 당사는 이 날을 한정판 Ledger Nano S로 기념했습니다.

암호화폐 시장의 시작

비트코인이 최초의 암호화폐로 탄생한 이후, 비트코인을 거래하기 위해 솔루션을 찾아야 했습니다. 2010년 3월, 최초의 암호화폐 거래소가 bitcoinmarket.com이라는 이름으로 등장했습니다(현재는 없어졌습니다). 그 해 7월에는 Mt.Gox도 서비스를 시작했습니다.

2011년 이후, 2013년 2월에 비트코인은 미국 달러와 동일한 가치를 지니게 되었습니다. 이 한 해 동안은 암호화폐 경쟁자도 다양하게 생겨났습니다. 2013년 5월 암호화폐 시장에는 라이트코인을 포함하여 10종의 디지털 자산이 등장했습니다. 8월에는 주요 암호화폐로 꼽히는 XRP(리플)이 탄생했습니다.

Mt. Gox 사태

비트코인의 가치가 커지자, 이후 최초의 해킹 사례도 발생했습니다. 2011년 6월, Mt. Gox는 처음으로 해킹을 당했습니다. 2,000 BTC를 도난당했는데, 그 가치는 당시 약 30,000달러에 달했습니다.

Mt.Gox는 2013년 최대 규모의 암호화폐 거래소가 되었으며, 전성기에는 비트코인 트랜잭션 중 70%를 처리했습니다.

안타깝게도 2014년에 Mt.Gox는 850,000 BTC를 도난당하며 최초의 주요 암호화폐 거래소 해킹 사례로 기록되었습니다. 이는 비트코인 역사상 최대 규모의 BTC 도난 사건이며, 당시 기준으로 피해액의 가치는 460,000,000달러(현재 가치로 95억 달러)였습니다.

이렇듯 전례 없는 상황이 발생한 후, 비트코인 가격은 50% 폭락했으며 2016년말까지 초기값을 회복하지 못했습니다. 암호화폐 거래소를 대상으로 하는 해킹 공격은 여전히 존재하지만 Mt.Gox만한 사태는 드뭅니다.

이더리움과 ERC-20 토큰의 도입

2015년 7월 30일, 이더리움 네트워크가 출범했습니다. 현재 시가총액 기준으로 2위로 꼽히는 암호화폐는 스마트 계약을 선보였고, 궁극적으로는 암호화폐 세계에 탈중앙화 금융이라는 개념을 도입했습니다. 스마트 계약은 이더리움 블록체인이 블록체인의 전체 생태계를 운영하는 동시에 자체 네이티브 통화인 이더(Ether, “ETH”)를 호스팅하도록 해줍니다. 이더의 가장 작은 단위는 웨이(“Wei”, 0.000,000 ,000,000, 000 ETH)라고 불립니다. 두 번째로 규모가 큰 암호화폐 이더리움에 대해 알아야 할 모든 정보는 여기를 참조하세요.

자체 블록체인은 없지만 다른 암호화폐의 블록체인을 사용하는 암호화폐는 “토큰”이라고 부릅니다. 이더리움 네트워크에 있는 토큰은 ERC-20 토큰이라고 합니다. 최초의 ERC 토큰은 2015년에 출시되었습니다. 바로 어거라는 이름의 암호화폐였습니다 그날 이후 이더리움 블록체인 상에서 수많은 토큰이 생성되었습니다. 현재 존재하는 ERC 토큰은 200,000개 이상입니다. 이는 하나의 블록체인 상에서 운영되는 거대한 암호화폐 생태계가 존재한다는 것을 의미합니다.

여기에서 한 걸음 더

암호화폐 세상은 그 이후에도 멈추지 않았습니다. 2018년 1월 비트코인은 사상 최고가에 도달했습니다. 또한 이오스(2017년 7월), 트론(2017년 9월), 카르다노 2017년 10월)를 포함해 다양한 신종 암호화폐 자산이 업계에 등장했습니다. 현재 암호화폐 시장에는 2000가지 이상의 디지털 화폐가 존재하며 규모는 여전히 확대되고 있습니다.

사실, 암호화폐가 어떻게 느리지만 분명하게 전 세계로 퍼지고 있는지 살펴보는 일은 쉽습니다. 암호화폐를 둘러싼 상승 추세에 힘입어 도입률과 이용 사례 역시 증가하고 있습니다. 오늘날에는 중앙은행 디지털 화폐(CBDC)의 생성도 진행 중이며 주요 기업들 역시 블록체인과 암호화폐에 투자하면서 점점 더 많은 관심을 보이고 있습니다. 물론 이러한 사건들은 시장의 빠른 확장에 박차를 가해 줄 것입니다.

암호화폐는 꾸준히 인기를 얻어왔고, 이에 따라 암호화폐의 도입이 점점 더 중요한 현안으로 자리매김하고 있습니다. 비트코인 ATM의 개수는 계속 증가하고 있으며, 암호화폐를 결제 수단으로 받아들이기 시작하는 매장도 점점 많아집니다. 펀드레이징의 형태로도 암호화폐 자산이 활용되며, 암호화폐를 사용해 전 세계를 여행할 수도 있습니다.

암호화폐가 역대 최고가 기록을 돌파하는 것과 정확하게 같은 속도로 이러한 이용 사례의 목록 역시 확장되고 있습니다. 3년 전에 BTC의 가격이 1000달러를 밑돌았다는 사실을 잊지 마세요!

새롭게 떠오르는 디파이(DeFi)의 세계

암호화폐를 이용하면 여러분은 “나만의 은행”이 될 수 있습니다. 즉, 여러분이 보유한 디지털 자산을 직접 관리하며 안전하게 보호할 책임을 지는 것입니다.

Ledger는 암호화폐 액세스를 오프라인으로 유지하고, 해커의 손에 닿지 않는 안전한 솔루션을 제공함으로써 귀중한 암호화폐를 보호하도록 도와드립니다.

아는 것이 힘이다.

계속 학습하세요! 암호화폐와 블록체인에 대한 학습이 즐거우셨다면 School of Block 영상도 참고해 보세요. 이용할 수 있는 코인과 토큰을 다양하게 알려드립니다.

Snorkel을 이용한 직무 키워드 추출

안녕하세요. 빅데이터 센터 AI Lab의 이경호입니다.
오늘은 저희 팀에서 weak supervision framework 인 Snorkel을 키워드 추출 연구에 활용한 경험을 공유드리려고 합니다.
이 글의 1장에서는 Snorkel을 사용하게 된 배경에 대해 설명드리고 2장에서는 Snorkel에 대한 간략한 설명을 드리겠습니다. 그리고 3장과 4장에서 실제 Snorkel의 활용한 경험과 그 결과에 대해 공유 드리도록 하겠습니다.

1. 연구 배경

1.1 연구 목적

드라마앤컴퍼니는 90만 인재가 등록되어 있는 리멤버 커리어 서비스를 운영하고 있습니다(https://news.mt.co.kr/mtview.php?no=2022040709102461945).
인재와 회사를 더 잘 연결하기 위해, 인재들이 가지고 있는 역량을 파악하는 것이 저희 AI Lab의 주요 연구 과제 중 하나 입니다. 인재의 역량을 파악하기 위해 명함 네트워크, 커리어 전환 등 다양한 요소를 연구하고 있는데요, 이번에는 인재의 프로필에서 인재가 가진 직무 능력을 나타내는 키워드(직무 키워드)를추출하는 연구를 진행하였습니다.

그림 1. 리멤버 커리어에 유저가 입력한 프로필의 예
리멤버 커리어에서 자신의 업무 경력을 담은 프로필을 작성할 수 있습니다.

1.2 직무 키워드 추출

텍스트로부터 키워드를 추출하는 방법은 다양합니다. 저희는 키워드 활용 목적과 보유 데이터를 고려하여 1) 후보 키워드 인식 2) 직무 키워드 선택 단계를 통해 직무 키워드를 추출하였습니다. 이렇게 추출된 키워드는 유사 인재 추천, 채용 공고와 인재의 적합도 평가 등 다양하게 활용될 수 있습니다.
인재가 보유한 직무 능력을 풍부하게 파악하기 위해, 이번 연구에서는 인재가 등록한 스킬 목록과 함께 자기소개와 업무 상세, 부서명에서도 직무 키워드를 추출하였습니다. 그림 2는 프로필 텍스트로부터 직무 키워드를 추출하는 과정의 예입니다.

그림 2. 키워드 추출 단계 예

1.2.1 후보 키워드 인식

저희 빅데이터 센터의 데이터팀에서는 유저가 입력한 데이터를 기반으로 1만 5천여개의 직무 스킬 키워드를 관리하고 있습니다. 이러한 데이터를 이용해 스킬 태거(Skill Tagger) 를 만들었고, 태거를 이용해 텍스트에서 등장한 직무 키워드를 인식하였습니다. 예제 1은 태거를 통해 그림 1의 자기소개를 태깅한 결과 입니다.

예제 1. 스킬 태거 결과 예

1.2.2 직무 키워드 선택

그림2의 ‘채용’, ‘명함’과 같이, 인재가 보유한 직무 능력을 나타내기에 적합하지 않은 키워드들이 태깅과정에서 인식 될 수 있습니다. 그렇기 때문에, 태깅을 통해 인식된 키워드(후보 키워드)들 중 인재가 가진 직무 역량을 잘 나타낼 수 있는 단어들을 선별하는 과정이 필요합니다.
TextRank, Yake!와 같이 다양한 keywords, key-phrase 추출 연구들이 존재합니다. 하지만 다음과 같은 문제로 저희 문제에는 적합하지 않다고 판단했습니다.
- 1. 저희는 이미 인식된 후보 키워드 중 직무 키워드를 찾아야 합니다.
- 1. 인재가 선택한 직무나 재직해온 회사의 업종, 부서명과 같은 컨텍스트 정보를 이용하면 직무 키워드 판단에 도움을 받을 수 있습니다. 하지만 기존 모델에서는 이러한 정보 반영이 제한적입니다.
- 1. 기존 방식은 단어의 co-occurrence에 기반한 그래프 정보나 단어의 빈도수, 품사 정보 등의 자질 정보를 기반으로 키워드를 선택합니다. 하지만 프로필 텍스트의 구조와 문제의 특성상, 이러한 정보로 키워드를 온전히 판단하기 어렵다고 생각했습니다.
1.2.3 모델
- 이번 연구에서 사용한 모델은 그림 3과 같습니다. 모델에 대한 자세한 설명은 생략하겠습니다.
  - 입력:
    - 컨텍스트 정보:
      - 유저가 선택한 직무 category IDs,
      - 재직한 업종 category IDs,
      - 재직한 부서명들의 tokenized 결과
      - 태거를 통해 인식된 후보 키워드 ID
      - 후보 키워드의 인식 위치(스킬, 부서명, 자기소개 또는 업무 상세)
      - 각 후보 키워드의 직무 키워드 확률
      그림 3. 직무 키워드 선택 모델 Architecture와 입력 예
      
      목적에 맞는 모델을 만들었습니다!
      그런데, 학습을 위한 레이블은 어디서 구해야 하죠?
      - 일반적으로 레이블 데이터(label data)는 사람의 수작업을 통해 얻을 수 있습니다. 하지만 레이블링 수작업은 시간과 비용이 많이 소요됩니다. 특히 의학 데이터와 같이, 레이블링에 전문성이 필요한 경우 더욱 그러하지요. 또한 레이블링 정책 변경에 대해서도 유연하지 못합니다. 직무 키워드 선택 문제도 마찬가지 인데요, 직무와 업종이 다양하기 때문에 비전문가가 키워드 여부를 레이블링하기 쉽지 않은 일이라 판단했습니다.
      - 이러한 이유로, Snorkel을 사용해 보았습니다.
      2. Snorkel
      - Snorkel은 개발자가 작성한 프로그램의 조합을 이용해 unlabeled 데이터에 레이블을 할당해주는 프레임워크입니다. 이렇게 만들어진 labeled data를 이용해 모델을 학습합니다.
      2.1 Labeling Function
      - 사용자 입장에서 Snorkel의 장점을 요약하자면 “프로그래밍을 이용해 레이블링을 할 수 있다” 일 것 같습니다.
      - Snorkel을 사용하기 위해 Labelging Function(LF) 을 정의합니다. LF는 레이블을 달고자 하는 unlabeled 데이터 인스턴스를 입력받고 해당 인스턴스의 레이블 또는 판별 불가 레이블(ABSTAIN)을 반환하는 Python 함수입니다.
      - 예제 2는 Snorkel 튜토리얼에서 설명하고 있는 LF 예 입니다. 이 LF의 입력 x는 텍스트이고 출력은 x의 스팸 메시지 여부 입니다. 여기서는 간단하게 string type을 입력 받지만 Snorkel 라이브러리는 입력에 대한 다양한 형식을 지원합니다. 만약 레이블을 판별하기 어려울때는 ABSTAIN을 리턴하여 이 인스턴스에 대해 해당 LF는 레이블을 판별하지 못했다는 정보를 전달합니다.
      예제 2. Snorkel 공식 튜터리얼 LF 설명 예
      - 도메인 전문가가 레이블링 규칙을 코드로 작성하거나 기술한 결과를 프로그래머가 코드로 작성함으로써, 전문가의 지식을 모델 학습에 녹여낼 수 있습니다. 하나의 LF에서 모든 규칙을 포괄해야할 필요는 없습니다. 여러개의 LF함수를 만듦으로써 도메인 전문가의 지식을 유연하게 표현할 수 있습니다.
      - 또한 외부 지식 베이스 활용하거나 유사한 데이터 또는 다른 방식으로 학습된 머신러닝 모델, 크라우드 작업자의 작업 결과들도 LF로 표현할 수 있습니다. 이러한 유연한 확장이 Snorkel의 장점입니다.
      2.2 Generative Model
      - unlabeled 데이터 인스턴스들에 4개의 LF를 적용한 결과가 예제 3과 같다고 가정해 봅시다. Snorkel에서는 이러한 매트릭스를 Label Matrix라고 부릅니다.
      예제 3. SPAM과 HAM이라는 두가지 레이블을 예측하는 문제의 label matrix 예
      - 인스턴스의 최종 레이블은 어떻게 정하면 될까요? 가장 쉬운 방법은 여러 LF 출력의 투표 결과(voting)를 따르는 방법일 것입니다. 하지만 앞서 말한바와 같이, Snorkel의 LF는 유연하게 정의될 수 있기 때문에 그만큼 서로간의 의존관계나 충돌이 있을 수 있고 LF들의 신뢰도가 다 다를 수 있습니다.
      - Snorkel에서는 생성 모델(generative model)을 이용해 LF 간의 관계와 가중치를 분석합니다. label matrix을 이용해 학습된 생성 모델을 기반으로 각 LF 간의 관계를 추론하고 추론된 결과를 반영한 레이블을 얻을 수 있습니다. 해당 내용은 이 글의 범위를 넘어서기 때문에, 추후에 다뤄보도록 하겠습니다.